Metilfolato: Qué Es el L-5-MTHF, Para Qué Sirve, Diferencia con Ácido Fólico, Polimorfismo MTHFR C677T y Dosis Recomendada

El metilfolato (L-5-metiltetrahidrofolato, L-5-MTHF o 5-MTHF) es la forma activa, bioidéntica y circulante del folato (vitamina B9). A diferencia del ácido fólico, que es una molécula sintética inerte que debe ser reducida y metilada por el hígado antes de ser utilizable, el metilfolato no requiere conversión enzimática y cruza directamente la barrera hematoencefálica y placentaria. Es el cofactor obligatorio para remetilar homocisteína a metionina —y por ende para sintetizar S-adenosilmetionina (SAMe), el donador universal de grupos metilo del organismo.

Qué es el metilfolato (L-5-MTHF)

El metilfolato es la forma coenzimática final del folato: la única especie química que circula en la sangre en concentraciones significativas y la única que participa directamente en la metilación de la homocisteína. Su nombre sistemático es ácido (6S)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico, y en el comercio nutracéutico se encuentra principalmente como sal de calcio (Metafolin^® de Merck KGaA) o como sal de glucosamina (Quatrefolic^® de Gnosis S.p.A.). Según Pietrzik et al. (2010), el L-5-metil-THF es «la forma predominante de folato dietético y la única especie normalmente encontrada en la circulación».

Químicamente, el metilfolato se diferencia del ácido fólico en tres aspectos críticos: está completamente reducido (con cuatro hidrógenos adicionales en el anillo de pteridina), posee un grupo metilo en el nitrógeno N5, y presenta estereoquímica (6S) —que es la forma biológicamente activa. Las sales comerciales de calcio y glucosamina proporcionan la estabilidad necesaria para su uso como suplemento oral, ya que la molécula libre es inestable a la oxidación.

Metilfolato, folato y ácido fólico: cómo diferenciarlos

Los tres términos se usan de forma intercambiable en etiquetas y artículos divulgativos, pero describen moléculas distintas con comportamiento metabólico muy diferente:

• Folato: término genérico que engloba todas las formas naturales de vitamina B9 presentes en alimentos (espinaca, lentejas, espárragos, hígado). Es una mezcla de poliglutamatos reducidos que el intestino debe hidrolizar a monoglutamatos para absorberlos.
• Ácido fólico: molécula sintética inventada en 1943 para fortificación y suplementos. No existe en la naturaleza. Está totalmente oxidada, es estable al calor y al pH, pero es biológicamente inerte hasta que la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) y la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) lo convierten en L-5-MTHF.
• Metilfolato (L-5-MTHF): forma activa final, bioidéntica a la que produce el hígado. No requiere ninguna conversión adicional para ser usada por las células.

Una revisión en Nutrients por Samaniego-Vaesken et al. (2024) concluye que el 5-MTHF «no necesita activación, está inmediatamente disponible para la madre y el feto, y no se acumula en sangre como lo hace el ácido fólico en casos de transformación hepática reducida».

Polimorfismo MTHFR C677T y A1298C: por qué importa el folato activo

La enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), codificada en el cromosoma 1, cataliza el paso final y obligatorio que convierte el 5,10-metilén-THF en L-5-MTHF. Dos variantes genéticas (polimorfismos de un solo nucleótido, SNP) reducen la actividad de esta enzima:

• MTHFR C677T (rs1801133): la sustitución C→T en la posición 677 genera una enzima termolábil. Los heterocigotos (CT) mantienen ~65% de actividad enzimática; los homocigotos (TT) solo ~30%. La frecuencia del alelo T varía del 20% al 40% según la etnia y es particularmente alta en poblaciones mediterráneas y latinoamericanas.
• MTHFR A1298C (rs1801131): la variante C reduce la actividad enzimática de forma más moderada. Los homocigotos CC tienen aproximadamente el 60% de actividad normal.

Las personas con el genotipo MTHFR 677TT convierten el ácido fólico sintético al folato activo con menor eficiencia, lo que resulta en acumulación de ácido fólico no metabolizado (UMFA) en sangre y homocisteína elevada. Según Mazokopakis et al. (2023), los portadores del genotipo 677TT muestran una reducción significativamente mayor de homocisteína tras la suplementación con folato —independientemente de si reciben metilfolato o ácido folínico.

Biodisponibilidad y farmacocinética del metilfolato

La evidencia farmacocinética demuestra ventajas claras del L-5-MTHF sobre el ácido fólico equimolar. Un estudio comparativo en ratas Sprague-Dawley publicado por Miraglia et al. (2016) midió la concentración plasmática máxima (C_max) tras una dosis única:

• Quatrefolic^® (sal de glucosamina de L-5-MTHF): C_max 879,6 ng/mL; AUC_8h 1.123,9 ng/mL·h
• Metafolin^® (sal de calcio de L-5-MTHF): C_max 486,8 ng/mL; AUC_8h 997,6 ng/mL·h
• Ácido fólico: C_max 281,5 ng/mL; AUC_8h 114,7 ng/mL·h

La sal de glucosamina (Quatrefolic) mostró una biodisponibilidad aproximadamente 9,7 veces mayor que el ácido fólico en términos de área bajo la curva. En humanos, Wright et al. (2010) reportaron que el (6S)-5-metil-THF es al menos tan efectivo como el ácido fólico para elevar las concentraciones de folato en plasma y eritrocitos tras 16 semanas de suplementación.

Ácido fólico no metabolizado (UMFA): la controversia

Cuando la ingesta de ácido fólico sintético excede la capacidad hepática de reducirlo (aproximadamente 0,8 mg/día según estudios chinos), la molécula aparece intacta en la circulación sistémica como ácido fólico no metabolizado (UMFA, del inglés unmetabolized folic acid). Chen et al. (2023) demostraron en 1.567 adultos chinos con hipertensión tipo H que dosis superiores a 0,8 mg/día de ácido fólico elevan el UMFA de forma no lineal (β=11,21 vs β=2,94 para dosis ≤0,8 mg), sin conferir beneficios adicionales en reducción de homocisteína.

El análisis NHANES realizado por Bailey et al. (2020) en 2.420 adultos mayores de EE.UU. encontró que la combinación de UMFA alto con vitamina B12 baja se asocia con un riesgo 2,16 veces mayor (IC 95%: 1,05–4,47) de puntuación baja en el Digit Symbol Substitution Test. Este hallazgo alimenta la hipótesis de que la fortificación masiva con ácido fólico puede enmascarar la deficiencia de vitamina B12 en poblaciones envejecidas. El metilfolato, al no acumularse como UMFA, elude esta preocupación.

Evidencia clínica: depresión resistente a ISRS

La aplicación más estudiada del L-metilfolato en psiquiatría es como terapia adyuvante para el trastorno depresivo mayor (TDM) que no responde adecuadamente a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Dos ensayos multicéntricos secuenciales paralelos publicados en American Journal of Psychiatry por Papakostas et al. (2012) evaluaron el L-metilfolato en 223 pacientes con TDM resistente a ISRS:

• A 7,5 mg/día no se observaron diferencias significativas frente a placebo.
• A 15 mg/día, el L-metilfolato mostró eficacia significativamente mayor en tasa de respuesta y reducción de síntomas. El número necesario a tratar (NNT) fue de aproximadamente 6.
• La tolerabilidad fue comparable al placebo.

Una revisión posterior por Maletic et al. (2023) confirma que 15 mg/día de L-metilfolato beneficia especialmente a pacientes con índice de masa corporal ≥30 kg/m² y biomarcadores inflamatorios elevados, probablemente porque el L-5-MTHF facilita la síntesis de tetrahidrobiopterina (BH4), cofactor crítico para la producción de neurotransmisores monoamínicos.

Embarazo y prevención de defectos del tubo neural

La suplementación periconcepcional con folato previene defectos del tubo neural (DTN) como la espina bífida y la anencefalia. Históricamente el ácido fólico (400–800 mcg/día) es el estándar, pero para mujeres con polimorfismos MTHFR el metilfolato ofrece ventajas fisiológicas. Según Ferrazzi et al. (2020), el 5-MTHF «no requiere activación, está inmediatamente disponible para la madre y el feto y no se acumula en sangre como el ácido fólico en casos de transformación hepática reducida».

En un estudio en mujeres con aborto recurrente y mutaciones MTHFR, Serapinas et al. (2017) reportaron que la suplementación con metilfolato (5 mg/día), vitamina B6 (50 mg/día) y vitamina B12 (1 mg/semana) redujo la homocisteína de 19,4±5,3 µmol/L a 6,9±2,2 µmol/L (p<0,05), y 7 de 16 mujeres lograron embarazos exitosos durante el seguimiento. Es importante matizar que las revisiones sistemáticas recientes aún consideran que faltan ensayos clínicos a gran escala que confirmen equivalencia o superioridad del 5-MTHF sobre el ácido fólico específicamente en prevención primaria de DTN.

Formas comerciales: Quatrefolic, Metafolin, Magnafolate

El metilfolato libre es químicamente inestable. Para uso en suplementos se comercializa en tres formas patentadas:

• Metafolin^® (Merck KGaA): sal de calcio de (6S)-5-MTHF. La forma original con mayor historial clínico.
• Quatrefolic^® (Gnosis S.p.A.): sal de glucosamina de (6S)-5-MTHF. Mayor solubilidad acuosa y biodisponibilidad 1,8× superior a la sal de calcio en estudios comparativos.
• Magnafolate^® C/Pro: sal de calcio de (6S)-5-MTHF producida por el fabricante chino Aijinomoto OmniChem. Alternativa con perfil farmacocinético similar al Metafolin.

Los suplementos de calidad declaran la forma específica en la etiqueta. Desconfíe de productos que mencionan solo «folato» sin especificar si es ácido fólico, 5-MTHF o mezcla de poliglutamatos naturales.

Dosis recomendada de metilfolato

Las dosis habituales dependen del objetivo y del genotipo MTHFR conocido o presumido:

• Mantenimiento general y deficiencia leve: 400–800 mcg/día (equivalente al DFE recomendado).
• Embarazo y preconcepción: 400–1.000 mcg/día; hasta 5 mg/día en mujeres con antecedente de DTN o polimorfismos MTHFR documentados.
• Hiperhomocisteinemia: 400–1.000 mcg/día combinado con B6 y B12 en forma metilcobalamina.
• Depresión adyuvante a ISRS: 15 mg/día (15.000 mcg), dosis estudiada en ensayos clínicos.

En Suplenet puedes consultar la categoría Ácido Fólico y Folato Activo (5-MTHF), que incluye presentaciones de 400 mcg a 15 mg en forma de Quatrefolic^®, Metafolin^® y complejos B metilados. El metilfolato se toma preferiblemente con el desayuno y se absorbe mejor junto a B12, B6, betaína y colina.

Seguridad, enmascaramiento de B12 y contraindicaciones

Una ventaja del metilfolato sobre el ácido fólico es su menor riesgo de enmascarar la deficiencia de vitamina B12. El ácido fólico corrige la anemia megaloblástica característica de la deficiencia de B12 mientras el daño neurológico continúa progresando silenciosamente; el L-5-MTHF, al requerir B12 como cofactor (vía metionina sintasa), tiende a revelar la deficiencia en lugar de ocultarla (Pietrzik et al., 2010).

Contraindicaciones y precauciones relevantes:

• Hipersensibilidad conocida al metilfolato o excipientes.
• Pacientes en tratamiento con metotrexato u otros antagonistas del folato (la suplementación puede reducir la eficacia del fármaco).
• Pacientes con antecedentes de ciertos cánceres hormonodependientes: consultar al oncólogo antes de usar dosis altas.
• Interacciones con anticonvulsivos (fenitoína, carbamazepina) y sulfasalazina que pueden reducir los niveles de folato.
• Siempre suplementar con vitamina B12 adecuada (idealmente en forma de metilcobalamina) para evitar desequilibrio en el ciclo de metilación.

Los efectos adversos reportados son infrecuentes y leves: insomnio (si se toma en la noche en personas sensibles), irritabilidad pasajera y, raramente, erupciones cutáneas. Las dosis altas (15 mg/día) en los ensayos de depresión no mostraron diferencias significativas con placebo en perfil de seguridad.