La naringenina es la flavanona predominante del pomelo y otros cítricos, presente en la fruta como naringina (glucósido amargo) que las bacterias intestinales hidrolizan al aglicón biológicamente activo. Actúa como antioxidante directo y activador de la vía Nrf2, inhibe NF-κB y el inflamasoma NLRP3, y muestra en modelos preclínicos y algunos ensayos clínicos mejoras en hígado graso no alcohólico, perfil lipídico y parámetros cardiometabólicos. Dosis suplementaria típica: 200-500 mg/día. Su biodisponibilidad oral es baja (~15 %) y conviene revisar interacciones CYP3A4 con el médico.
- La naringenina es la aglicona biológicamente activa de la naringina, flavanona principal del pomelo (Citrus paradisi) y presente también en naranjas, tomates y bergamota.
- Mecanismos centrales: captación directa de radicales libres, activación de Nrf2/HO-1 e inhibición de NF-κB y el inflamasoma NLRP3 (evidencia preclínica robusta).
- Dosis suplementaria típica: 100-600 mg/día (rango más estudiado 200-500 mg/día, 8-12 semanas). Biodisponibilidad oral estimada 4-15 %.
- El 'efecto pomelo' sobre CYP3A4 se debe a furanocumarinas (bergamotina), NO a la naringenina. Aun así, si tomas estatinas, inmunosupresores o antiarrítmicos, consulta con tu médico.
Qué es la naringenina
La naringenina (4',5,7-trihidroxiflavanona; fórmula C15H12O5, peso molecular 272,25 g/mol) es una flavanona, subclase de flavonoides ampliamente distribuida en los cítricos. Es el compuesto aglicón (sin azúcar) correspondiente a la naringina, el glucósido responsable del sabor amargo del pomelo (Citrus paradisi). Estructuralmente se caracteriza por un esqueleto fenilcromanona con tres grupos hidroxilo en las posiciones 4', 5 y 7, lo que le confiere la capacidad de donar electrones y neutralizar radicales libres (Patel et al., 2014).
Se clasifica dentro del grupo de los polifenoles y comparte familia con otras flavanonas como la hesperetina (aglicón de la hesperidina) y la eriodictiol. A diferencia de la quercetina (flavonol) o la kaempferol, la naringenina pertenece al grupo de las flavanonas, caracterizadas por un anillo C saturado sin doble enlace C2–C3.
Fuentes alimentarias principales
La naringenina es la flavanona predominante en los cítricos del género Citrus, con especial abundancia en el pomelo o toronja (Citrus paradisi) y, en menor proporción, en naranjas dulces (Citrus sinensis), limones, mandarinas, tomates y la bergamota. En la fruta fresca se encuentra casi exclusivamente en su forma glucosilada como naringina (naringenina-7-O-neohesperidósido), responsable del amargor característico del pomelo. El contenido típico de naringina en el jugo de pomelo oscila entre 150 y 700 mg/L, mientras que el jugo de naranja contiene predominantemente hesperidina (Yang et al., 2022).
- Pomelo / toronja: principal fuente dietética, sobre todo en la piel blanca (albedo) y las membranas.
- Naranja dulce: contenido menor que hesperidina pero presente en jugo y pulpa.
- Tomate: fuente notable de naringenina libre en la piel.
- Bergamota (Citrus bergamia): altamente concentrada en flavanonas como naringina, neoeriocitrina y neohesperidina.
- Orégano, menta y otras hierbas aromáticas: cantidades trazas de naringenina libre.
Naringina vs naringenina: glucósido y aglicón
La distinción entre naringina y naringenina es crucial para entender su bioactividad. La naringina es el glucósido (contiene una molécula de neohesperidosa unida por un enlace O-glicosídico en la posición 7) y no se absorbe eficientemente en el intestino delgado. En el colon, las bacterias intestinales —principalmente del género Bacteroides, Bifidobacterium y Lactobacillus— hidrolizan el azúcar mediante α-ramnosidasas y β-glucosidasas, liberando la naringenina (el aglicón), que es la forma biológicamente activa capaz de atravesar el epitelio intestinal (König et al., 2023).
Por este motivo, los suplementos modernos suelen proporcionar naringenina pura o extractos de cítricos enriquecidos mediante hidrólisis ácida o fermentación láctica, que incrementan la proporción de aglicón disponible. Estudios de biotransformación muestran que la fermentación con Lactiplantibacillus plantarum puede aumentar 5-10 veces la concentración de naringenina libre respecto al extracto crudo (König et al., 2023).
Biodisponibilidad y farmacocinética
La naringenina presenta una biodisponibilidad oral relativamente baja, estimada en torno al 4-15 % según estudios en humanos y modelos animales. Tras la ingesta, la naringenina se absorbe principalmente en el intestino delgado (forma aglicón) y colon (tras hidrólisis del glucósido), sufre extenso metabolismo de fase II (glucuronidación y sulfatación por UGT1A y SULT1A en enterocitos y hepatocitos) y circula mayoritariamente como conjugados glucurónidos y sulfato. La concentración plasmática pico (Cmax) se alcanza entre 1 y 4 horas tras la ingesta, con vida media de eliminación de 2-3 horas (Yang et al., 2022).
La baja biodisponibilidad se debe a su limitada solubilidad acuosa (≈214 μg/mL), efecto de primer paso hepático significativo y eflujo intestinal mediado por transportadores ABC (P-glicoproteína y BCRP). Diversas estrategias farmacéuticas —nanoemulsiones, complejos con ciclodextrinas, liposomas, nanopartículas lipídicas— pueden incrementar la biodisponibilidad entre 2 y 11 veces (Ganesh et al., 2023). Co-administrar naringenina con comidas que contengan lípidos también mejora su absorción.
Actividad antioxidante y vía Nrf2
La naringenina es un potente antioxidante con dos mecanismos complementarios: directo (donación de electrones/hidrógeno a radicales libres como ROS, superóxido, peroxilo e hidroxilo) e indirecto (activación de la vía Nrf2/ARE, el principal regulador de la defensa antioxidante endógena). Al inhibir la unión de Nrf2 con su represor Keap1, la naringenina induce la transcripción de enzimas antioxidantes como la hemo oxigenasa 1 (HO-1), glutatión peroxidasa (GPx), superóxido dismutasa (SOD) y NAD(P)H quinona deshidrogenasa 1 (NQO1) (Bussmann et al., 2019).
Su capacidad atrapadora de radicales libres medida por ensayos DPPH y ABTS es inferior a la de la quercetina pero notable entre las flavanonas, comparable a la de la hesperetina y superior a la de la naringina (el glucósido tiene menos grupos hidroxilo libres disponibles para la donación electrónica).
Efectos antiinflamatorios: inhibición de NF-κB y NLRP3
La naringenina modula múltiples cascadas inflamatorias a nivel molecular. Su mecanismo mejor caracterizado es la inhibición del factor nuclear kappa B (NF-κB), una familia de factores de transcripción que controla la expresión de genes proinflamatorios como TNF-α, IL-1β, IL-6, iNOS y COX-2. La naringenina bloquea la fosforilación y degradación de IκBα, impidiendo la translocación nuclear de p65/RelA y la transcripción de citoquinas proinflamatorias (Wang et al., 2020).
Adicionalmente, inhibe el inflamasoma NLRP3, reduciendo la activación de la caspasa-1 y la maduración de IL-1β e IL-18. En modelos de artritis inducida por zimosán, naringenina oral (50 mg/kg) redujo dolor articular, edema, reclutamiento de leucocitos y expresión de Nlrp3, ASC, caspasa-1 e IL-1β, con incremento paralelo de IL-10 antiinflamatoria (Bussmann et al., 2019).
Hígado graso no alcohólico (NAFLD)
El estudio pionero de Mulvihill y colaboradores (2009) en la revista Diabetes demostró que naringenin al 1-3 % en la dieta previene la dislipidemia, la sobreproducción de apolipoproteína B y la hiperinsulinemia en ratones Ldlr-/- con resistencia a la insulina inducida por dieta occidental. El mecanismo implica: aumento de la oxidación hepática de ácidos grasos vía PGC-1α/PPARα, reducción de la lipogénesis mediada por SREBP-1c, disminución de síntesis de colesterol hepático y mejora global de la sensibilidad a la insulina y tolerancia a glucosa (Mulvihill et al., 2009).
En modelos murinos de esteatohepatitis inducida por dieta deficiente en metionina-colina, naringenina a 100 mg/kg/día redujo la acumulación lipídica hepática e inflamación vía inhibición del eje NLRP3/NF-κB tanto en hepatocitos como en células de Kupffer (Wang et al., 2020). Una revisión sistemática y meta-análisis de polifenoles en NAFLD que incluyó ensayos clínicos de naringenina mostró reducciones significativas en porcentaje de NAFLD grado, triglicéridos, colesterol total y LDL, con incremento de HDL (Yang et al., 2022).
Perfil lipídico y salud cardiovascular
Los efectos hipolipemiantes de naringenina se explican por múltiples mecanismos: inhibición de la actividad de HMG-CoA reductasa y ACAT2, reducción de la secreción hepática de VLDL, activación del receptor LDL y modulación del receptor de estrógeno alfa (ERα). Estudios en células HepG2 demostraron que naringenina modula la red molecular de la homeostasis del colesterol de manera parcialmente dependiente de ERα (Pallottini et al., 2022).
Ensayos clínicos con extracto de bergamota (rico en naringenina y derivados) en pacientes hipercolesterolémicos han mostrado reducciones de colesterol total de 15-25 %, LDL 15-30 % y triglicéridos 20-35 %, junto a incrementos moderados de HDL, según diversos estudios compilados en revisiones recientes sobre flavanonas cítricas y metabolismo lipídico (Yang et al., 2022).
Neuroprotección
La naringenina atraviesa la barrera hematoencefálica y ejerce actividad neuroprotectora documentada en modelos preclínicos de enfermedad de Alzheimer, Parkinson, isquemia cerebral, epilepsia y lesión medular. Los mecanismos incluyen reducción del estrés oxidativo cerebral, inhibición de neuroinflamación mediada por microglía (NF-κB, NLRP3), disminución de la agregación de β-amiloide y proteína tau, modulación de neurotransmisión (dopamina, GABA, glutamato) y preservación de la función mitocondrial (Atoki et al., 2023).
Adicionalmente, se han reportado efectos antidepresivos en roedores sometidos a estrés crónico, asociados a la modulación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal y aumento de BDNF hipocampal. La evidencia clínica en humanos es todavía limitada, con la mayoría de estudios en fase preclínica (Motallebi et al., 2022).
Interacción con CYP3A4 y fármacos (el "efecto pomelo")
Uno de los aspectos clínicos más relevantes es la interacción del jugo de pomelo con medicamentos, conocido popularmente como "efecto pomelo". Sin embargo, es fundamental aclarar que los principales responsables de esta interacción no son la naringina ni la naringenina, sino las furanocumarinas (especialmente la bergamotina y 6',7'-dihidroxibergamotina), presentes exclusivamente en el pomelo y no en otros cítricos. Estas furanocumarinas inhiben de forma irreversible ("suicida") al citocromo P450 3A4 (CYP3A4) intestinal, aumentando la biodisponibilidad oral de fármacos metabolizados por esta enzima (Chen et al., 2018).
La naringina/naringenina pueden contribuir modestamente inhibiendo OATP1A2 (transportador de captación intestinal), lo que reduce la biodisponibilidad de algunos fármacos como fexofenadina, aliskiren y celiprolol —efecto opuesto al de las furanocumarinas. Por ello, los extractos estandarizados de naringenina pura o suplementos sin furanocumarinas (como extractos de bergamota correctamente procesados) tienen un perfil de interacción muy distinto al del jugo de pomelo entero. Aun así, si tomas medicamentos con metabolismo CYP3A4 estrecho (estatinas, antihipertensivos, inmunosupresores, ansiolíticos), consulta con tu médico antes de suplementar.
Dosis suplementaria recomendada
Los estudios clínicos y los suplementos disponibles en el mercado emplean rangos de 100-600 mg/día de naringenina pura o equivalente en extractos cítricos. Las dosis más estudiadas en ensayos sobre perfil lipídico y hepático son 200-500 mg/día divididas en 2-3 tomas con las comidas, durante 8-12 semanas. En modelos preclínicos se han empleado dosis de 50-200 mg/kg, equivalentes aproximados humanos de 4-16 mg/kg (280-1120 mg para un adulto de 70 kg), pero no se recomienda extrapolar directamente dosis animales a humanos sin evidencia clínica (Patel et al., 2014).
En Suplenet ofrecemos extractos de cítricos y flavonoides con trazabilidad de origen y certificaciones de terceros. La ingesta de naringenina junto a una comida con grasas saludables (aceite de oliva, aguacate, frutos secos) mejora significativamente su absorción.
Seguridad, efectos adversos y contraindicaciones
La naringenina presenta un perfil de seguridad favorable a dosis nutricionales y suplementarias habituales. Los estudios de toxicidad aguda y subcrónica en roedores sitúan la LD50 oral por encima de 5.000 mg/kg. Los efectos adversos reportados a dosis altas incluyen molestias gastrointestinales leves, cefalea ocasional y, raramente, erupciones cutáneas en individuos sensibles.
Precauciones principales:
- Medicamentos con ventana terapéutica estrecha: consultar con el médico (estatinas como simvastatina/atorvastatina, bloqueadores de calcio, ciclosporina, inmunosupresores, algunos antiarrítmicos).
- Embarazo y lactancia: evidencia insuficiente, evitar suplementos concentrados.
- Insuficiencia hepática o renal grave: valorar con profesional.
- Alergia a cítricos: contraindicación relativa; elegir formas aisladas de cítricos bien tolerados.
La recomendación general es empezar con la dosis más baja eficaz, preferir extractos estandarizados sin furanocumarinas añadidas y suspender su uso 1-2 semanas antes de cirugías electivas por la potencial interacción con anticoagulantes metabolizados vía CYP450.
